| 描述 |
UT-34 是一種有效的,選擇性的,具有口服活性的第二代泛雄激素受體 (AR) 拮抗劑和降解劑,對野生型 AR,F876L-AR 和 W741L-AR 的 IC50 分別為 211.7 nM,262.4 nM 和 215.7 nM。UT-34 與配體結合結構域 (LBD) 和功能 1 (AF-1) 結構域結合,并需要泛素蛋白酶體途徑來降解 AR。UT-34 具有抗前列腺癌的功效。
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| 相關類別 |
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| 靶點 |
IC50: 211.7 nM (Wild-type AR), 262.4 nM (F876L AR) and 215.7 nM (W741L AR)[1]
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| 體外研究 |
UT-34(3-10μM；24小時；LNCaP細胞)治療從100納米開始抑制PSA和FKBP5的表達和LNCaP細胞的生長,在10μM觀察到最大效應[1]。UT-34(0.1-10μM；24小時；LNCaP細胞)治療導致LNCaP細胞在1000 nM處AR水平降低[1]。在含血清的生長培養基中用UT-34處理ZR-75-1細胞可導致AR蛋白水平的下調,而雌激素受體(ER)和孕激素受體(PR)水平的下調不明顯。此外,在表達AR和糖皮質激素受體(GR)的MDA-MB-453乳腺癌細胞中,UT-34誘導AR的下調,而不是GR[1]。UT-34是AR和AR-V7的有效降解劑。LNCaP-ARV7細胞在0.1nm R1881或10ng/mL強力霉素存在下處理24小時。強力霉素誘導EDN2的表達,而UT-34則抑制R1881誘導的FKBP5基因表達[1]。細胞活力測定[1]細胞系：LNCaP細胞濃度：3μM,10μM孵育時間：24小時結果：從100納米開始抑制PSA和FKBP5的表達及LNCaP細胞的生長,在10μM觀察到最大效應。Western Blot分析[1]細胞系：LNCaP細胞濃度：0.1μM,1μM,10μM孵育時間：24小時結果：導致1000 nM處AR水平降低。
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| 體內研究 |
UT-34(20-40 mg/kg；口服；每日；14天；NSG小鼠)在20和40 mg/kg時分別使精囊重量減少10%-20%和50%-60%。[1]。UT-34抑制雄激素依賴性組織,如大鼠前列腺和精囊,以及抗苯扎魯胺去勢抗前列腺癌(CRPC)異種移植物的生長。UT-34還可誘導免疫功能受損大鼠腫瘤消退[1]。動物模型：非肥胖糖尿病/重度聯合免疫缺陷γ(NSG)小鼠注射MR49F細胞[1]劑量：20 mg/kg或40 mg/kg給藥：口服；每日；連續14天結果：精囊重量減輕。
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| 參考文獻 |
[1]. Ponnusamy S, et al. Orally Bioavailable Androgen Receptor Degrader, Potential Next-Generation Therapeutic for Enzalutamide-Resistant Prostate Cancer. Clin Cancer Res. 2019 Nov 15;25(22):6764-6780. [2]. Stone L. UT-34: a promising new AR degrader. Nat Rev Urol. 2019 Nov;16(11):640.
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